IRP PARKINSON : Signatures moléculaires de la dyskinésie induite par la L-DOPA et de son atténuation chez des souris hémiparkinsoniennes, déficientes, ou non, en Parkine.

IRP PARKINSON entre l’ Institut du Cerveau, INSERM U 1127, CNRS UMR 7225,  Sorbonne Université (UMR S 1127) et Dept. of Basic and Oral Biology, FORP, School of Medicine Ribeirão Preto, USP

Programme scientifique concis

Ce projet s’inscrit dans la continuité d’une collaboration engagée il y a désormais une quinzaine d’années entre Rita Raisman (DR émerite, CNRS, ICM) et Elaine del Bel (Professeure à l’USP, Ribeirãio Preto) dans le contexte de l’étude de la maladie de Parkinson et de différents programmes (FAPESP, 01/14612-0, 02/13197-2, 014/25029-4, 159688/2015-9 ; CNPq, 2012/17626-7 ; Capes-Cofecub (491/05/07, 681/2010). Cette collaboration nous a conduit récemment à nous intéresser aux dyskinésies induites par la L-DOPA, au rôle de la neuroinflammation, et aux perspectives thérapeutiques ouvertes par des approches d’immunosuppression (Cofecub; Me928/19).

La maladie de Parkinson (MP) est principalement caractérisée par une perte de neurones dopaminergiques dans le tronc cérébral, ce qui entraîne un déficit striatal en dopamine (DA) et des symptômes moteurs invalidants. La L-DOPA, le précurseur naturel de la production de DA, est le médicament le plus efficace pour le traitement des symptômes moteurs de la MP. Cependant, avec le temps, la réponse clinique à la L-DOPA se complique par l’apparition de mouvements involontaires et invalidants, appelés dyskinésies induites par la L-DOPA (LID). Les LID se manifestent par des mouvements incontrôlables et sans but qui se développent après plusieurs années de thérapie à la L-DOPA. Dans certaines formes familiales de MP, en particulier celles provoquées par la perte de fonction du gène PRKN/Parkin, qui code un régulateur clé du contrôle de la qualité mitochondriale induite par le stress (la Parkine), les LID se manifestent plus précocement que dans la MP sporadique, et à des doses plus faibles de L-DOPA. Les LIDs représentent un besoin thérapeutique largement insatisfait, malgré l’approbation récente de différents médicaments à base d’amantadine, un antagoniste faible des récepteurs NMDA.

 Dans la présente proposition, nous voulons profiter des compétences techniques et des connaissances conceptuelles établies sur le sujet au fil des années par les partenaires de l’ICM et de l’USP pour poursuivre sur la caractérisation des mécanismes des LID, afin de trouver la stratégie thérapeutique la plus appropriée pour traiter cette condition. Plus précisément, nous voulons mettre en œuvre une approche pharmacologique et d’analyse non biaisée du transcriptome, pour une analyse complète des gènes régulés distinctement dans les tissus striataux et corticaux, leurs voies spécifiques et les réseaux fonctionnels et associés à la maladie dans un modèle murin de LID. Ayant rapporté que le cannabinoïde CBD et la tétracycline doxycycline peuvent réprimer les LID avec une efficacité comparable à celle de l’amantadine, le seul médicament approuvé pour traiter ce problème moteur, nous voulons déterminer quelles voies de signalisation doivent être réprimées pour une efficacité thérapeutique optimale contre la dyskinésie. De plus, pour identifier les médiateurs moléculaires clés du développement des LID dans la MP due à la perte de fonction du gène PRKN/Parkin, nous souhaitons établir un modèle de LID chez la souris PRKN/Parkin KO. Ce modèle sera caractérisé, afin de déterminer dans quelle mesure la déficience en Parkine anticipe l’apparition et aggrave les LID chez la souris. Nous appliquerons la même approche transcriptomique/pharmacologique que sur les souris hémiparkinsoniennes sauvages traitées à la L-DOPA, pour identifier les médiateurs moléculaires clés du développement des LID dans un contexte de vulnérabilité mitochondriale liée à la perte de fonction de PRKN/Parkin. Afin d’explorer davantage la contribution de la mitochondrie dans l’apparition des LID, nous déterminerons enfin si la manifestation de ces mouvements anormaux s’accompagne d’altérations de la bioénergétique mitochondriale, et explorerons la possibilité de corriger ces altérations par un traitement anti-dyskinétique.

Complémentarité des équipes

L’équipe brésilienne a une très grande expertise dans le domaine de l’exploration des mécanismes à la base du développement des dyskinésies induites par la L-DOPA dans des modèles intégrés de la maladie de Parkinson, chez le rongeur. Elle développe également des approches pharmacologiques pour traiter les dyskinésies et a pointé l’importance du rôle de processus neuroinflammatoires dans le développement de ce symptôme invalidant. L’équipe bénéficie d’une reconnaissance internationale dans ce domaine.

L’équipe française apporte une connaissance de longue date de la physiopathologie de la maladie de Parkinson, qu’elle aborde à partir des formes familiales et sur les plans génétique, moléculaire, biochimique, cellulaire et clinique. Cette complémentarité permettra de renforcer l’exploration des mécanismes à la base du développement d’un des symptômes les plus invalidants dans la maladie de Parkinson, et de stratégies innovantes pour le prévenir, par l’étude pointue du rôle de facteurs génétiques, de médiateurs moléculaires et de la vulnérabilité mitochondriale. D’autre part, la proximité de l’équipe française avec le développement d’approches d’exploration clinique grâce, entre autres, à la présence du Centre d’Investigation Clinique et de l’Unité de développement clinique précoce, NEUROTRIALS, sur site (tous deux par ailleurs coordonnés par des membres de l’équipe) facilitera le transfert en clinique des découvertes les plus prometteuses.

Rappel du contexte de la coopération et des relations existantes

Ce projet s’inscrit dans la continuité d’une collaboration engagée il y a désormais une quinzaine d’années entre Rita Raisman (DR émerite, CNRS, ICM) et Elaine del Bel (Professeure à l’USP, Ribeirãio Preto) dans le contexte de l’étude de la maladie de Parkinson et de différents programmes (FAPESP, 01/14612-0, 02/13197-2, 014/25029-4, 159688/2015-9 ; CNPq, 2012/17626-7 ; Capes-Cofecub (491/05/07, 681/2010); Cofecub; Me928/19). Cette collaboration a conduit à de nombreux échanges de personnel (28 chercheurs brésiliens depuis 2005, y compris des étudiants en doctorat avec des bourses « sandwich », de chercheurs post-doctorants, des « visiting » Professors, pour la plupart de l’USP), et à au moins 40 publications scientifiques et deux brevets. Il s’agit maintenant de pérenniser ces interactions et de les élargir à travers l’intégration d’autres chercheurs (Olga Corti, DR INSERM ; Philippe Ravassard, CR CNRS) qui permettront de renforcer le programme par l’apport de compétences complémentaires dans le domaine de l’exploration de la maladie de Parkinson sur le plan génétique, moléculaire et de la fonction mitochondriale. Par ailleurs, Olga Corti a déjà été impliquée dans le passé dans la coordination d’un programme collaboratif avec Rita Raisman et différentes équipes brésiliennes, autour de la thématique de l’interaction entre facteurs environnementaux et génétiques dans des modèles expérimentaux de maladie de Parkinson (Capes-Cofecub, 681/2010).

Résultats attendus du projet

La réalisation de ce projet permettra d’approfondir notre compréhension des mécanismes moléculaires à la base du développement des dyskinésies induites la L-DOPA dans la maladie de Parkinson, et d’identifier les médiateurs moléculaires à la base des effets bénéfiques d’approches thérapeutiques originales, dont nous avons montré l’efficacité dans des modèles expérimentaux. Les implications se situent donc à la fois sur le plan de l’enrichissement des connaissances fondamentales concernant les mécanismes associés à une des maladies neurodégénératives les plus fréquentes dans nos sociétés, et sur le plan de l’application, par l’ouverture de perspectives thérapeutiques innovantes, soutenues par un rationnel solide. Comme souligné précédemment, le transfert en clinique de découvertes prometteuses sera facilité par l’environnement clinique de l’équipe française.

Perspectives industrielles ou attendues du projet

La collaboration de longue date entre les deux équipes a déjà donné lieu à deux dépôts de brevets associant les deux équipes, dans le contexte du développement d’approches pharmacologiques innovantes. Nous continuerons à porter une attention particulière à la protection de la propriété intellectuelle dans le cadre de cette collaboration, en particulier en ce qui concerne les perspectives thérapeutiques originales associées aux approches que nous mettons en jeu. Nos instituts respectifs sont sensibilisés à ce type de perspective, et nous encouragent et soutiennent dans ces démarches.

Avantages attendus de la collaboration pour le/les laboratoire(s) français

La valeur ajoutée de cette collaboration réside dans l’association synergique des compétences poussées de l’équipe brésilienne dans le domaine de la pharmacologie et de l’exploration fonctionnelle des dyskinésies induites par la L-DOPA dans des modèles rongeurs, et de l’expertise de l’équipe française dans l’exploration moléculaire non biaisée et l’analyse de la fonction mitochondriale. L’alliance de cette double compétence pourra favoriser la découverte de mécanismes originaux et l’ouverture de pistes thérapeutiques innovantes pour une des maladies neurodégénératives les plus fréquentes et invalidantes, et accélérer le transfert de ces découvertes à la clinique. Le projet représente également une opportunité unique d’enrichir le laboratoire français par l’intégration de jeunes chercheurs compétents et à forte motivation, financés par la partie brésilienne (thèses « sandwich », bourses post-doctorales financées par APEPS sous présentation de projets) et de contribuer à leur formation et à l’ouverture de perspectives pour leur intégration stable dans le monde de la recherche. D’autre part, la partie brésilienne contribuera à former des jeunes chercheurs français à l’expérimentation animale, et aux explorations comportementales et pharmacologiuques associées, ainsi qu’à les enrichir au plan personnel par l’exposition à une nouvelle culture et à une société jeune et dynamique, dans le cadre de déplacements et stages inscrits dans le contexte du projet.

Apports dans le projet du/des laboratoire(s) français

  • Savoir-faire dans le domaine de l’exploration fonctionnelle de la mitochondrie et équipement associé (bioénergétique ; respirométrie à haute résolution par la technologie Oroboros).
  • Savoir-faire dans le domaine de l’exploration moléculaire de mécanismes d’intérêt physiopathologique (approches « omiques » d’analyse globale du génome et du transcriptome).
  • Expertise dans le domaine de l’exploration fonctionnelle de modèles de maladie génétiques (cellulaires et murins). Le modèle déficient en Parkine a été généré avec la contribution de l’équipe et est disponible à l’institut.
  • Equipe pluridisciplinaire a caractère transversal, intégrant des approches complémentaires allant de l’exploraration génétique à l’étude des mécanismes fondamentaux à la base de formes faimliales de maladie de Parkinson, jusqu’à l’investigation clinique et à la mise en jeu d’algorithmes d’intelligence artificielle pour prédire les trajectoires et l’efficacité de traitements peresonnalisés.
  • Environnement scientifique d’exception,avec disponibilité de plateformes technologiques de pointe (exploration comportementale, séquençage des génomes et transcriptome, analyse bioinformatique des données, construction de vecteurs de transfert de gène, imagerie …).

Apports dans le projet du/des laboratoire(s) étrangers

  • Savoir-faire dans le domaine de la modélisation des dyskinésies dans des modèles rongeurs et leur étude fonctionnelle et exploration mécanistique. Les méthodologies et les équipements associés sont disponibles dans l’équipe ou son environnement proche.
  • Fort rationnel et données préliminaires solides à la base de l’exploration d’approches pharmacologiques innovantes de traitement des dyskinésies.
  • Environnement jeune et dynamique.

Echange de jeunes chercheurs dynamiques avec une excellente formation et une forte motivation, arrivant en France avec des financements propres (dest hèses « sandwich » et bourses post-doctorales sont relativement aisément financées par l’APEPS sous présentation de projets).

    Participants

    • Olga Corti, Coordinator France
    • Elaine Del-Bel, Coordinator Brazil