IRL Immunologie : Régulation des réponses de l’hôte et de la santé immunitaire

IRL Immunologie entre l’UMR7355 Laboratoire Immuno-NEuro Modulation (INEM) et la Faculté de médecine Ribeirão Preto, Université de São Paulo (USP)

Partenaires français du projet

Nom du coordinateur : Nicolas RITEAU

Laboratoire de rattachement du coordinateur : UMR7355 INEM

Institut CNRS : Institut des Sciences Biologiques (INSB)

Partenaire(s) étranger(s)

Pays concerné(s) :  Brésil

Nom du coordinateur : Prof Jose Carlos ALVES-FILHO

Organisme et laboratoire de rattachement du coordinateur : Faculté de médecine Ribeirão Preto, Université de Sao Paulo (USP) Département de Pharmacologie, Av do Café, s.n 14040-903 – Ribeirão Preto – SP, Brésil

Programme scientifique concis

Les réponses immunitaires doivent être étroitement régulées pour fournir une protection efficace contre les menaces infectieuses ou non infectieuses, tout en limitant les conséquences des réactions inflammatoires susceptibles de provoquer une immunopathologie et des lésions tissulaires étendues, observées dans de nombreuses maladies infectieuses et auto-immunes. La manière dont les réponses immunitaires parviennent à cet équilibre est l’objectif général de notre recherche. Le projet vise à établir un laboratoire international de recherche (IRL) impliquant le laboratoire Immunologie et Neurogénétique Expérimentales et Moléculaires (INEM) du CNRS/université d’Orléans (UO) et la faculté de médecine de Ribeirão Preto de l’université de Sao Paulo (FMRP-USP) afin d’étudier différents aspects de la régulation immunitaire. Ces groupes de recherche ont des intérêts communs dans l’étude des mécanismes immunopathologiques de certaines maladies infectieuses et inflammatoires et l’application de ces connaissances pour identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Nous associerons des modèles murins de maladies humaines, notamment infectieuses et inflammatoires, et des investigations de pointe in vivo et ex vivo combinant des analyses transcriptomiques, protéomiques et métabolomiques pour étudier les voies moléculaires impliquées dans la régulation de la réponse immunitaire. Cela comprend l’exploration de la contribution des cytokines, des récepteurs de reconnaissance des agents pathogènes (PRR), de la signalisation intracellulaire et des voies métaboliques sur la modulation de la réponse immunitaire/inflammatoire de l’hôte.

Axes scientifiques principaux :

Axe 1 : Régulation des réponses immunitaires à l’exposome

Axe 2 : Mécanismes moléculaires qui contrôlent la libération des « neutrophil extracellular traps » (NETs) lors d’infections et de maladies auto-immunes

Axe 3 : Régulation moléculaire des lymphocytes T dans les infections et maladies auto-immunes

Axe 4 : Études mécanistiques de la neuroinflammation centrale et périphérique et de la douleur

Complémentarité des équipes

Les deux équipes INEM-CNRS-UO et FMRP-USP présente une forte complémentarité et une contribution équilibrée des équipes française et brésilienne est proposée dans ce projet. Nous nous appuierons sur l’expertise en modèles animaux et en études mécanistes in vitro des chercheurs des deux institutions (CNRS et USP) pour établir des études complètes sur des maladies sélectionnées (inflammatoires, mais aussi infectieuses et auto-immunes). Par exemple, l’un de nos objectifs communs est d’étudier le rôle des capteurs de liaison à l’ADN, notamment AIM2, IFI16, DDX41 et cGAS, ainsi que les voies de signalisation STING et IFN de type I/III en aval dans la régulation des réponses immunitaires, le remodelage lymphatique et la neuroinflammation. De plus, nos partenaires USP ont une connaissance approfondie de la biochimie et de la signalisation, notamment dans les voies métaboliques, y compris la glycolyse et le cycle TCA, qui sont fondamentales pour comprendre les mécanismes de l’inflammation et de la réponse immunitaire innée. Leur capacité à réaliser des études métaboliques et des analyses de données complexes est très avancée, notamment avec un focus sur les lymphocytes T, et donc une excellente opportunité pour les scientifiques français.

La collaboration a également enrichi les analyses pertinentes de l’inflammation dans la perception de la douleur, la nociception et la douleur neuropathique. Cela stimule la recherche sur le rôle du contrôle par les ganglions de la racine dorsale (DRG) et les nerfs périphériques sur la fonction et l’inflammation des organes périphériques, nous incitant à étudier le rôle des récepteurs de neurotransmetteurs tels que le GABA, le glutamate et l’acétylcholine (Ach). De nouveaux outils sont disponibles, tels que des souris reporters pour suivre les expressions pertinentes et la suppression spécifique dans les cellules T et les « innate lymphoide cells » (ILC) de l’enzyme terminale pour l’Ach. De plus, des recherches collaboratives sont initiées pour étudier des peptides endogènes tels que la calcitonine, la neuromédine et d’autres exprimés sur les nerfs adrénergiques et cholinergiques communiquant avec les cellules parenchymateuses.

Rappel du contexte de la coopération et des relations existantes

Nos laboratoires CNRS-INEM-UO et FMRP-USP s’intéressent à la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l’inflammation et l’infection. En particulier, nos projets de recherche se concentrent sur les signaux en amont et les réponses des cytokines impliquées dans divers paramètres inflammatoires, y compris l’inflammation stérile, la septicémie, la réponse de l’hôte à l’infection, ainsi que la douleur neuropathique et la cognition. La collaboration avec nos collègues de USP a été initiée dans le domaine de l’inflammation respiratoire déclenchée par des déclencheurs allergiques, non allergiques ou infectieux, qui active des réponses immunitaires innées et adaptatives impliquant différents récepteurs, voies de signalisation et médiateurs.

Plus généralement, nous avons abordé divers aspects de ces réponses dans le cadre de plus de 15 ans de collaborations, dont CNRS/FAPESP N°20646 (B. Ryffel, L. Faccioli, 2007-2008), PICS « Programme International de Coopération Scientifique » N°4142 « Pathologies pulmonaires » (V. Quesniaux, W. Tavares de Lima 2008-2010) suivi d’un « Laboratoire international associé » (LIA) intitulé « Inflammation pulmonaire » (N°1047, 2012-2018), renouvelé et élargi à de nouvelles Equipes CNRS et USP dans le cadre d’un IRP « Programme International de Recherche » intitulé « Réponse immunitaire aux signaux de danger » (2019-2023).

A ce jour, ces collaborations ont conduit à 53 publications conjointes entre le CNRS-INEM Orléans et des partenaires brésiliens.

Par ailleurs, l’INEM à accueilli 79 Visiting scientists/Etudiants de l’USP, de l’Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), de Fiocruz et Butantan entre 2007-2022 : 14 chercheurs/enseignants chercheurs, 8 post-doctorants et 21 doctorants, pour un total de 146 mois à l’INEM (12 années-personnes) (Cf tableau ci-dessous)

Exchanges over the 2007-2022 time period
Researchers (PIs / Profs)Post-Docs/junior scientistsPhD             studentstotal
BRAZIL –> FRANCENumber of visits32163179
Number of people  involved1482143
Total time spent (months)213590146
FRANCE –> BRAZILNumber of visits2861650
Number of people  involved541221
Total time spentup to two weeks (total of ~12 months)

Résultats attendus du projet

La création de cet IRL permettra de développer des projets de recherche fondamentale collaborative qui s’inscrivent dans la durée entre le CNRS et l’USP. Il participera à l’amélioration des connaissances sur les mécanismes immunologiques et neuro-immunologiques mis en jeu lors de situations en lien notamment avec notre exposome, l’infection, l’auto-immunité et la douleur. Les résultats scientifiques feront l’objet de publications soumises à comité de lecture et seront communiqués lors de congrès nationaux et internationaux. L’IRL permettra aussi la formation de nombreux étudiants en master/thèse et de post-doctorants issus des deux pays ainsi que d’un laboratoire d’accueil pour les chercheurs/enseignants-chercheurs désireux de mener des recherches au Brésil.

La création d’un IRL CNRS-INEM conjoint avec FMRP-USP sur le campus USP de Ribeirao Preto dynamisera sensiblement les collaborations de recherche durables entre ces groupes en donnant accès aux installations de recherche de la FMRP-USP et en créant un programme d’échange de scientifiques et d’étudiants entre nos institutions. Les jeunes scientifiques, en particulier, acquerront une expérience de recherche internationale et recevront une formation complémentaire pour améliorer leur expertise en recherche et construire leur carrière scientifique. Nous proposons également de lancer en parallèle un programme doctoral conjoint entre la FMRP-USP et l’Université d’Orléans pour faciliter les co-tutelles de thèse et échanges d’étudiants. Toutes ces activités élargiront nos possibilités de demandes de financements et le succès de nos recherches.

Perspectives industrielles ou attendues du projet

Les résultats les plus prometteurs seront valorisés par des dépôts de brevets en respectant la propriété intellectuelle des inventeurs des différents établissements. Des contacts avec les industriels seront recherchés pour des collaborations et des demandes de subventions ou partenariats.   

Avantages attendus de la collaboration pour le/les laboratoire(s) français

Le laboratoire français INEM a démontré au cours des 15 dernières années tout l’intérêt de la collaboration avec le Brésil tant en terme d’échanges de connaissance/compétence et de personnels (étudiants/post-doctorants/chercheurs/enseignant-chercheurs) que de production scientifiques et de visibilité internationale (Cf ci-dessous). La création de cet IRL permettra de structurer cette coopération au plus haut degré de collaboration et de l’inscrire dans la durée.

    Participants

    • Nicolas Riteau, Coordinator France
    • Jose Carlos Alves-Filho, Coordinator Brazil