[:fr]Le gène XAF1 module le risque d’apparition des cancers associés à la mutation “TP53 brésilienne”[:pt]O gene XAF1 modula o risco de desenvolver cânceres associados com a mutação “TP53 brasileira”.[:es]El gen XAF1 modula el riesgo de desarrollar cánceres asociados a la mutación “TP53 brasileña”.[:]

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Les mutations somatiques du gène TP53 sont l’une des altérations les plus fréquentes dans les cancers humains, et les mutations germinales de ce gène sont la cause du syndrome de Li-Fraumeni, qui prédispose à un large éventail de cancers. Cette étude, publiée dans la revue Science Advances, montre qu’une mutation du gène XAF1 module la probabilité d’apparition (pénétrance) du cancer chez les porteurs de la mutation TP53 p.R337H (« mutation brésilienne »), qui est très répandue dans la population des États du sud du Brésil.

Les mutations germinales du gène suppresseur de tumeurs TP53 sont la cause du syndrome de Li-Fraumeni, qui prédispose au développement de plusieurs types de cancers. Tandis que presque 100% des porteurs de mutations TP53 de type « classique » (réduisant la capacité de liaison de la protéine à l’ADN) développent des cancers pendant leur vie, d’autres mutations touchant d’autres domaines de la protéine prédisposent au cancer avec une pénétrance plus faible. C’est le cas du mutant p53 p.R337H, qui retient en grande partie l’activité de la protéine de type sauvage et qui est associé à différents types de cancer avec une pénétrance inférieure à 10%. Cette mutation fondatrice est très répandue dans la population des États du Sud et du Sud-est du Brésil et les pathologies qui lui sont associées représentent un véritable problème de santé publique pour une population à risque d’environ 100 millions de personnes.

Dans le cadre du projet de recherche International CNRS EXPOGEN-CANCER, les scientifiques du St. Jude Children’s Research Hospital, de l’Hôpital Pequeno Principe et du CNRS se sont intéressés aux facteurs génétiques et environnementaux pouvant agir sur le développement d’un cancer chez les porteurs de la mutation TP53 p.R337H. Ils ont identifié, chez certains porteurs de cette mutation, un variant non-sens du gène XAF1 (gène très proche de TP53 sur le chromosome 17). La présence de cette nouvelle mutation (p.E134X) augmente significativement l’incidence de certains types tumoraux, notamment de sarcomes au sein de ce sous-groupe. Des études in vitro ont montré que la protéine XAF1 de type sauvage augmente significativement les capacités de régulation de l’expression des gènes cible de la p53, tandis que le mutant XAF1 p.E134X a perdu cet effet.

Ces résultats ont des implications très importantes pour le suivi clinique et le dépistage précoce des tumeurs chez les porteurs de la mutation TP53 p.R337H.

Schéma du chromosome 17 humain. Les gènes XAF1 et TP53 se trouvent à une distance d’environ 2 Mbases dans la bande chromosomique 17p13.1 (Photo : E.M. Pinto et al)

Article original : https://insb.cnrs.fr/fr/cnrsinfo/le-gene-xaf1-module-le-risque-dapparition-des-cancers-associes-la-mutation-tp53

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As mutações somáticas no gene TP53 são uma das alterações mais comuns nos cânceres humanos, e as mutações na linha germinal deste gene são a causa da síndrome de Li-Fraumeni, que predispõe a uma ampla gama de cânceres. Este estudo, publicado na revista Science Advances, mostra que uma mutação no gene XAF1 modula a probabilidade de ocorrência de câncer (penetração) em portadores da mutação TP53 p.R337H (“mutação brasileira”), que é generalizada na população dos estados do sul do Brasil.

As mutações da linha germinativa no gene supressor de tumores TP53 são a causa da síndrome Li-Fraumeni, que predispõe ao desenvolvimento de vários tipos de câncer. Enquanto quase 100% dos portadores de mutações do tipo “clássico” TP53 (reduzindo a capacidade da proteína de se ligar ao DNA) desenvolvem cancros durante sua vida útil, as mutações que afetam outras áreas da proteína predispõem ao câncer com menor penetração. Este é o caso do mutante p53 p.R337H, que mantém em grande parte a atividade da proteína do tipo selvagem e está associado a diferentes tipos de câncer com penetração inferior a 10%. Esta mutação fundadora é generalizada na população dos estados do sul e sudeste do Brasil e as patologias associadas representam um verdadeiro problema de saúde pública para uma população em risco de cerca de 100 milhões de pessoas.

Como parte do projeto de pesquisa internacional CNRS EXPOGEN-CANCER, cientistas do Hospital de Pesquisa Infantil St. Jude, do Hospital Pequeno Príncipe e do CNRS estavam interessados nos fatores genéticos e ambientais que podem influenciar o desenvolvimento do câncer em portadores da mutação TP53 p.R337H. Eles identificaram, em alguns portadores dessa mutação, uma variante sem sentido do gene XAF1 (um gene muito próximo do TP53 no cromossomo 17). A presença desta nova mutação (p.E134X) aumenta significativamente a incidência de certos tipos de tumores, particularmente os sarcomas, dentro deste subgrupo. Estudos in vitro mostraram que a proteína XAF1 do tipo selvagem aumenta significativamente a capacidade de regular a expressão dos genes alvo p53, enquanto que o XAF1 mutante p.E134X perdeu este efeito.

Estes resultados têm implicações muito importantes para o acompanhamento clínico e a detecção precoce de tumores em portadores da mutação TP53 p.R337H.

Diagrama do cromossomo humano 17. Os genes XAF1 e TP53 são aproximadamente 2 Mbases separadas na banda cromossômica 17p13.1 (Foto: E.M. Pinto et al)

Artigo original : https://insb.cnrs.fr/fr/cnrsinfo/le-gene-xaf1-module-le-risque-dapparition-des-cancers-associes-la-mutation-tp53

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Las mutaciones somáticas en el gen TP53 son una de las alteraciones más comunes en los cánceres humanos, y las mutaciones de la línea germinal de este gen son la causa del síndrome de Li-Fraumeni, que predispone a una amplia gama de cánceres. Este estudio, publicado en la revista Science Advances, muestra que una mutación en el gen XAF1 modula la probabilidad de aparición de cáncer (penetrancia) en portadores de la mutación TP53 p.R337H (“mutación brasileña”), que está extendida en la población de los estados del sur del Brasil.

Las mutaciones de la línea germinal en el gen supresor de tumores TP53 son la causa del síndrome de Li-Fraumeni, que predispone al desarrollo de varios tipos de cáncer. Mientras que casi el 100% de los portadores de las mutaciones “clásicas” del tipo TP53 (que reducen la capacidad de la proteína para unirse al ADN) desarrollan cánceres durante su vida, las mutaciones que afectan a otras áreas de la proteína predisponen al cáncer con menor penetración. Este es el caso del mutante p53 p.R337H, que retiene en gran medida la actividad de la proteína de tipo silvestre y se asocia con diferentes tipos de cáncer con menos del 10% de penetración. Esta mutación fundadora está muy extendida en la población de los estados meridionales y sudorientales del Brasil y las patologías asociadas representan un verdadero problema de salud pública para una población en riesgo de unos 100 millones de personas.

Como parte del proyecto de investigación EXPOGEN-CANCER del CNRS, los científicos del Hospital Infantil de Investigación de St. Jude, el Hospital Pequeno Príncipe y el CNRS se interesaron en los factores genéticos y ambientales que pueden influir en el desarrollo del cáncer en los portadores de la mutación TP53 p.R337H. Han identificado, en algunos portadores de esta mutación, una variante sin sentido del gen XAF1 (un gen muy cercano al TP53 del cromosoma 17). La presencia de esta nueva mutación (p.E134X) aumenta significativamente la incidencia de ciertos tipos de tumores, en particular los sarcomas, dentro de este subgrupo. Los estudios in vitro han demostrado que la proteína silvestre XAF1 aumenta significativamente la capacidad de regular la expresión de los genes diana p53, mientras que la proteína mutante XAF1 p.E134X ha perdido este efecto.

Estos resultados tienen implicaciones muy importantes para el seguimiento clínico y la detección temprana de tumores en portadores de la mutación TP53 p.R337H.

Diagrama del cromosoma 17 humano. Los genes XAF1 y TP53 están aproximadamente a 2 Mbases de distancia en la banda cromosómica 17p13.1 (Foto: E.M. Pinto et al)

Artículo original : https://insb.cnrs.fr/fr/cnrsinfo/le-gene-xaf1-module-le-risque-dapparition-des-cancers-associes-la-mutation-tp53

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